Первый акт «Господина Синей Бороды» прошел спокойно. Второй начался с хора, исполняющего «При бледном лунном свете», — песни, для которой требовалось особое освещение, придававшее сцене голубое свечение. Электрическая дуговая лампа начала искрить, и искры подожгли свисающий с декораций кусок газовой ткани. Огонь был виден из зрительного зала, но он был слабым и, похоже, никого не обеспокоил — во всяком случае, поначалу. Рабочие сцены попытались сбить пламя палками, которые сыграли роль вентилятора и лишь раздули огонь.
Когда огонь начал расползаться, его заметило больше зрителей, и напряжение в зале стало расти. Звезда спектакля, Эдди Фой, находившийся за кулисами в ожидании сигнала к выходу на сцену, знал, что если кто-нибудь закричит «Пожар!» или побежит к выходу, может вспыхнуть паника. Поэтому он, полуодетый в свой сценический костюм, выбежал на сцену и обратился к зрителям. «Не волнуйтесь, — крикнул он толпе, — не поддавайтесь панике! Все в порядке!» Затем Фой крикнул рабочим сцены, чтобы те опустили на сцене асбестовый противопожарный занавес. Поскольку асбестового занавеса не было, рабочие опустили цветную декорацию, которая застряла на полпути.

Именно в этот момент почти все исполнители бежали из театра через запасной выход за сценой. Открытие этой двери создало сквозняк, направивший в огонь поток воздуха; языки пламени вырвались из-под полуопущенной декорации прямо над головами зрителей. Это вызвало панику. Все бросились к выходным дверям и пожарным выходам. В результате, лишь 200 человек скончалось непосредственно от удушья или ожогов. Остальные 402 были затоптаны насмерть в панической давке у входа и в толпе, образовавшейся из-за того, что в единственное небольшое фойе вела лишь одна лестница. Пожарные прибыли очень быстро, но они оказались беспомощны — перед дверями и в фойе тела лежали вповалку в шесть рядов.
В конце концов пожар был потушен. Затем началась каторжная работа по извлечению тел. Подсчеты показали, что пожарные и спасатели вытаскивали из театра по два — три тела в минуту непрерывно в течение почти трех часов. Деньги и драгоценности, найденные на трупах, заполнили десять корзин по бушелю (мера объема, равная ~ 63 л) каждая. Среди погибших были сотни детей, и пожар в театре «Ирокуа» был окончательно признан самым страшным пожаром в театре в истории США. Поначалу владельцы театра пытались возложить вину за гибель зрителей на них самих, утверждая, что так много людей погибло вследствие паники и давки. Они настаивали на том, что театр был безопасным, однако начали всплывать допущенные нарушения и факты, подтверждающие низкое качество материалов, что повлекло за собой расследование, проводившееся как полицией, так и журналистами.
Владельцам и руководству театра было предъявлено обвинение, однако суд так и не состоялся. Вскоре после этого обвинения во взяточничестве и должностных преступлениях посыпались в адрес представителя надзора за безопасностью строительства, полицейского и пожарного управлений Чикаго, а также других государственных чиновников и учреждений. Трудно вообразить, что разрешение на открытие театра, при столь очевидном нарушении норм безопасности, могло быть получено без того, чтобы некое лицо (а, возможно, и множество лиц) получили мзду. Как всегда бывает при массовых бедствиях, пожар в театре «Ирокуа» привлек бессердечных и лишенных совести стервятников, которые, притворившись спасателями, вбегали в пылающий театр в надежде снять ценности с трупов. Многие из них получили по заслугам: погибли в театре, задохнувшись дымом, от ожогов или растоптанные зрителями, в панике пытающимися вырваться из здания. Пожар в театре «Ирокуа» стал причиной всесторонней проверки театров по всей стране, а также способствовал обновлению и ужесточению норм безопасности, строительства и требований противопожарной защиты.
В своей передовице газета «Нью-Йорк Геральд» утверждала, что пожар таких масштабов в Нью-Йорке был бы невозможен. Тем не менее, после этого пожара половина театров в Нью-Йорке была закрыта с связи с нарушениями норм безопасности. И, кстати, по поводу передовиц: карикатура в передовице «Чикаго Дэйли Трибьюн» за 1 января 1904 года изображала дверь на выходе из театра; дверь была закрытая на засов с висячим замком, сверху покрытая паутиной. Комментариев не требовалось. Театр «Ирокуа» больше не открывался под своим прежним названием. В 1904 году он вновь был открыт под названием «Колониальный театр» и проработал до 1925 года, когда его снесли. Три года спустя, в 1928 году, на том же месте был открыт «Восточный театр», простоявший до 1998 года. В настоящее время в этом здании расположен «Центр театрального искусства Форда, Восточный театр». Центр Форда оборудован с соблюдением всех норм общей и пожарной безопасности.