В XV–XVI вв. Венецианская республика была могущественной торговой державой, что не могло не тревожить папский престол.
Он поставил своей целью укрепить могущество римского престола и дела мирские, политические, волновали его гораздо сильнее дел церковных. Основных врагов на тот момент у папы было два: Чезаре Борджиа и Венеция. К тому моменту папские владения были урезаны с разных сторон преимущественно французскими и немецкими завоевателями. Взор папы был направлен на Романью, область на северо-западе, на которую также засматривалась Франция.
Чезаре Борджиа был сыном предшественника Юлия II — папы Александра VI, который всячески одаривал своего сына, в том числе и землями. В частности, он подарил ему немыслимое количество городов и крепостей в Романии. Юлий, опять же путем подарков, склонил Чезаре на свою сторону, но как только его избрали папой, Борждиа превратился во врага. Юлий II захватывает Чезаре в плен и путем давления заставляет его подписать отказа от городов и замков в Романии, которые ему надарил его отец. Земли были возвращены престолу.
Однако оставалась Венеция, у которой тоже были обширные владения в Романии. Этот северо-запад Италии был важен для мировой торговли, поэтому и не давал покоя папе. Вообще могущество Венеции, которая обладала прекрасным торговым и военным флотом и вступала в конфликты с другими державами, беспокоило не только папский престол. 10 декабря 1508 года была образована Камбрейская лига — политический союз между императором Священной Римской империи Максимилианом I, папой Юлием II, королем Франции Людовиком XII и испанским королем Фердинандом II для войны с Венецией. Папа Юлий II, как и король Испании, присоединился к союзу не сразу. Он пытался договориться с Венецией, пообещав не вступать в лигу и не воевать, если республика отдаст свои земли в Романии. Но Венеция отвергла такое предложение, и 5 апреля 1509 года папа присоединился к лиге.
В январе 1509 года Людовик XII объявил Венеции войну, что стало началом войны Камбрейской лиги, в ходе которой противники менялись не раз.
Папа Юлий II в свою очередь прибегнул, возможно, первый раз за время своего правления, к исключительно религиозной мере — он наложил на Венецию интердикт. Это религиозное церковное наказание, которое использовали в крайних случаях. А для католической страны, какой, несомненно, являлась Италия, это было страшно — запрещалось проведение основных обрядов и таинств католической церкви. Это практически равнялось отлучению от церкви для целого государства. К счастью, оно длилось не долго.
Юлий II одержал в борьбе с Венецией несколько побед, одной из которых стала битва при Аньяделло. При покровительстве папского престола французы разбили войско Венеции, а папа Юлий II получил прозвище Укротителя льва св. Марка (лев был символом Венеции). Но не будем забывать, что папа был в первую очередь политиком, поэтому, когда его интересы сместились с Венеции на Францию, через год, в 1510 году, он отменил свое отлучение для Венеции и даже хвастался, что этим всадил королю Франции кинжал в сердце.
